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Mastocitoma canino de grado intermedio. Descripción de un caso clínico

El mastocitoma es el tumor cutáneo que más afecta a los perros. Puede extenderse por la piel, el tejido subcutáneo y el tejido muscular. En AniCura Lepanto Referencia Veterinaria han realizado un estudio en el que investigan sus posibles causas y tratamientos a través de un caso clínico.

Escrito por
Fernando Burgos
Escrito por
Ignacio Moreiras

Incidencia y factores de riesgo

La proliferación descontrolada de los mastocitos/células cebadas o mastocitomas (MCT) representa la tumoración cutánea más frecuente en la especie1. Representan aproximadamente un 20% de las neoplasias cutáneas2. Actualmente se acepta que las formas subcutáneas presentan un comportamiento biológico diferente a las formas cutáneas, por lo que deben de ser abordados de distinta forma; los mastocitomas subcutáneos suelen presentar un comportamiento menos agresivo que los cutáneos1,3.

No existe una predilección sexual demostrada pero sí se conoce que ciertas razas están predispuestas a desarrollar mastocitomas: Bóxer, Boston terrier, Bulldog inglés, Pug, Labrador y Golden retrievers, Cockers, Schnauzers, Staffordshire terriers, Beagles, Rhodesian ridgebacks, Weimaraners y Shar-pei1. Boxers y Pugs tienden a desarrollar MCT con un comportamiento biológico menos agresivo, mientras que los Shar-peis tienden a desarrollar mastocitomas de comportamiento agresivo; el grado de mucinosis cutánea se asocia con MCT de comportamiento más agresivo en los shar-peis3.

Etiopatogenia

La etiología de los MCT caninos es incierta e históricamente se asociaban a una inflamación crónica o a la aplicación de irritantes de piel, aunque esto no se correlaciona con la epidemiología de la enfermedad, evitando así la posible acción de un carcinógeno tópico. Por otro lado, los cambios genéticos que predisponen al desarrollo de MCT son poco comprendidos a pesar de los diversos estudios realizados a distinto nivel molecular.

Se han identificado perturbaciones en la expresión de proteínas p21 y p27 (inhibidores kinasa dependientes de ciclinas que contribuyen en la regulación del ciclo celular) en muchos mastocitomas. También se ha demostrado la expresión del factor de crecimiento angiogénico VEGF y su receptor, VEGFR2, en MCT caninos, y evidencias preliminares sugieren que la activación de VEGFR2 puede estar asociado con un peor pronóstico postquirúrgico1. En cuanto al receptor tirosín kinasa KIT, este puede ser la alteración molecular más estudiada y mejor descrita. La expresión de KIT ha sido demostrada en el MCT canino, y la expresión citoplasmática aberrante y/o un incremento en la fosforilación de KIT puede estar asociado con una función alterada del mismo. Una minoría significativa de perros con MCT poseen mutaciones somáticas en el gen c-kit, involucrando o el dominio yuxtamembrana (exones 11-12) o dominios extracelulares (exones 8-9). En los perros, la mutación de c-kit parece estar asociada a un 25-30% de los MCT de grado intermedio-alto, y la evidencia sugiere que esto se traduce en un mayor riesgo de recidiva local, de metástasis y en un peor pronóstico1,3

Signos clínicos

Su apariencia macroscópica puede variar, desde masas eritematosas, elevadas y alopécicas, hasta erupciones nodulares o inflamaciones difusas. Aproximadamente un 11-14% de los perros se presentan con lesiones múltiples1,2. Generalmente, los mastocitomas bien diferenciados suelen presentarse como masas solitarias de crecimiento lento con o sin alopecia mientras que los mastocitomas indiferenciados suelen presentar un rápido crecimiento y mayormente ulcerados1,3.

Diagnóstico

Para un correcto enfoque diagnóstico de una masa cutánea, la primera técnica en utilizar debería ser la citología mediante punción con aguja fina (PAF)1,2,3,4. Esta presenta una sensibilidad diagnóstica en el 92-96% de los casos de mastocitomas4.

Otras técnicas diagnósticas prequirúrgicas como hemograma, bioquímica y evaluación del nódulo linfático centinela, entre otras, han sido descritas en el protocolo diagnóstico del mastocitoma canino; a pesar de esto, actualmente se acepta que no es necesario realizar todo este protocolo en perros con mastocitomas que no presentan factores pronósticos negativo. Aunque se han descrito recientemente criterios citológicos para establecer el grado, la evaluación histopatológica tras la intervención quirúrgica es esencial ya que proporciona información esencial a la hora de plantear enfoques diagnósticos y/o terapéuticos adicionales1.

El estadiaje prequirúrgico mínimo aconsejable, en aquellos casos que lo requieran, consta de una correcta anamnesis, una punción con aguja fina del nódulo linfático centinela para estudio citológico y una ecografía abdominal. Respecto a la evaluación citológica del nódulo linfático, los criterios para definir enfermedad metastásica pueden ser de difícil interpretación si el recuento de mastocitos es bajo, ya que es frecuente encontrar mastocitos en nódulos linfáticos y su incremento también puede deberse a infecciones y ulceraciones, normalmente presentadas en los mastocitomas1,3.

Factores Pronóstico

Antes de plantear el enfoque terapéutico para nuestro paciente es necesario tener en cuenta todos los factores pronósticos descritos para el mastocitoma canino. Entre los más importantes y utilizados, se debe destacar el grado histológico. Históricamente, el sistema de grados de Patnaik y col. Ha sido el más utilizado clasificando los mastocitomas en tres grados, siendo el grado I tumores bien diferenciados, el grado II intermediamente diferenciados y el grado III los tumores pobremente diferenciados1,3,4. Ya que existe un subgrupo de mastocitomas clasificados como grado II que morirán por causas relacionadas con un fallo en el tratamiento o por metástasis (17-54% de casos), el estudio de otros factores pronósticos negativos pasa a ser esencial; adicionalmente, la gran variación entre patólogos y la subjetividad de la gradación histológica dificulta aún más la toma de decisiones frente a esta subpoblación de pacientes4.

Más recientemente Kiupel y cols. describieron un sistema simplificado en dos grados, siendo los mastocitomas de alto grado aquellos que cumplen ciertos criterios histológicos de “malignidad”, y los demás son clasificados como bajo grado.1,4 Actualmente el sistema descrito por Patnaik sigue siendo el más utilizado por los patólogos, aunque es cada vez más frecuente la utilización de ambos sistemas para la descripción de un mismo tumor en el informe anatomopatológico1,4.

Por otro lado, se ha demostrado que algunos marcadores de proliferación celular pueden predecir la respuesta al tratamiento y el pronóstico, siendo factores menos subjetivos4. El marcador de proliferación Ki67 es una proteína nuclear cuyos niveles de expresión se han correlacionado con la proliferación celular y con la supervivencia del paciente1; esta puede ser evaluada mediante inmunohistoquímica1,3,4. El índice mitótico también es empleado como marcador de proliferación y varios estudios confirman la utilidad de esta herramienta en el pronóstico de la enfermedad5. Otros factores pronósticos para tener en cuenta son: estadio clínico, localización, metástasis linfática, fallo en el tratamiento y expresión de c-kit, entre otros1,4.

Tratamiento

En cuanto al tratamiento, en esta sección nos centraremos únicamente en los mastocitomas cutáneos de bajo grado y grado II intervenidos quirúrgicamente, dejando atrás los pilares de la radioterapia y quimioterapia, ya que no fueron necesarias para la resolución del caso clínico. La escisión quirúrgica amplia, con márgenes laterales y profundos adecuados, es el tratamiento de elección para la mayoría de los mastocitomas cutaneos6,7.

La necesidad de márgenes quirúrgicos de 3 cm laterales y un plano fascial profundo ha sido cuestionada, especialmente para los mastocitomas de bajo grado y de pequeño tamaño. En dos estudios, con un margen lateral de 2 cm y un margen profundo de un plano fascial, consiguieron una escisión completa en el 91% de los MCT de grado I y II en perros8,9; de hecho, con un margen lateral de 1 cm fueron capaces de obtener márgenes libres de tumor en el 75% de los mastocitomas cutáneos de grado II y en el 100 de los de grado I10. Es por esto por lo que la escisión de los mastocitomas de grado I y II con márgenes de 2 cm minimiza las complicaciones asociadas a una resección local del tumor más amplia8.

Con respecto al margen profundo, este debe ser una barrera de buena calidad para evitar la infiltración tumoral; las fascias y los tejidos densos en colágeno cumplen estos requisitos, por esto se debe incluir un plano fascial profundo al tumor. Este margen debe extirparse en bloque con el tumor para que la matriz tumoral no se exponga durante la cirugía11. Hay que destacar que, para algunos autores, los márgenes quirúrgicos amplios no son un requisito previo para un resultado satisfactorio a largo plazo en perros con mastocitomas cutáneos bien diferenciados11. El tratamiento neoadyuvante con prednisona puede facilitar la resección cuando no se pueden obtener márgenes quirúrgicos adecuados con seguridad. En un estudio, la reducción media del volumen de los MCT fue del 80,6% en el 70% de los casos tratados con prednisolona neoadyuvante12. La reducción del tamaño del tumor puede estar relacionada con el efecto antiinflamatorio de la prednisolona, reduciendo la inflamación relacionada con el tumor y el edema secundario a la liberación de citoquinas del tumor7.

Cuando la resección del tumor es amplia, generando grandes defectos a reparar, una herramienta indispensable son los colgajos de patrón axial. Estos, en comparación con los colgajos de plexo subdérmico, incorporan una arteria y una vena cutánea directa, obteniendo excelentes tasas de supervivencia y su tamaño puede ser mayor, lo que lleva a cierre de grandes defectos sin tensión13. La tasa de supervivencia global de los colgajos de patrón axial es aproximadamente del 87% al 100%6 y su supervivencia es al menos un 50% mayor que la de los colgajos de plexo subdérmico14,15. El colgajo axial genicular se ha utilizado para cubrir defectos en la cara lateral y medial de la tibia. Su suministro de sangre se origina en la rama genicular de la arteria safena y en la vena safena medial16, obteniendo tasas de supervivencia del colgajo de hasta el 99,1%17.

Caso Clínico

Se derivó al servicio de oncología de AniCura Lepanto Referencia Veterinaria un bulldog francés, de 3 años, hembra esterilizada, por la presencia de una gran masa a nivel medio de la cara lateral tibial izquierda. El examen general no reveló alteraciones destacables salvo una masa fluctuante al tacto y levemente adherida a planos profundos; presentaba unas dimensiones de 5 x 4,7 cm. La palpación de los nódulos linfáticos periféricos fue normal salvo una leve linfadenopatía poplítea ipsilateral a la lesión. La cuidadora refería aumento y disminución del tamaño tras la manipulación, hecho que hizo poner al mastocitoma en los primeros diferenciales. Debido a esto, el primer enfoque diagnóstico fue tomar una citología mediante punción con aguja fina del tumor y del nódulo linfático poplíteo izquierdo. En la citología de la masa se observó una población predominante de células redondas con gránulos intracitoplasmáticos de forma marcada compatible con mastocitos bien diferenciados. También se observó un número destacable de células mesenquimales muy reactivas y fibras eosinofílicas compatibles con colágeno, típicas en estas lesiones por la gran desmoplasia producida en el tejido adyacente. En la citología linfática se observó una población linfoide heterogénea, con aumento leve de células plasmáticas y eosinófilos y un incremento en la subpoblación de mastocitos, siendo estos bien diferenciados y distribuidos de forma aislada.

Ya que el diagnóstico era compatible con un mastocitoma bien diferenciado citológicamente, sin presencia aparente de metástasis linfática, la primera opción fue plantear una intervención quirúrgica. Antes de esta, se tuvo en cuenta el amplio volumen de la enfermedad tumoral, ocupando casi la totalidad de la cara lateral tibial, y la cercanía de esta al nódulo linfático poplíteo ipsilateral. Aunque la masa no presentaba signos clínicos de factor pronóstico negativo, el gran tamaño, la cercanía al nódulo linfático y la presencia de mastocitos en este, nos hizo tomar la decisión de realizar una extirpación con márgenes amplios, una reparación del defecto con un colgajo de patrón axial y una linfadenectomía poplítea ipsilateral.

En el día de la cirugía se realizó una ecografía abdominal de estadiaje que no reveló ninguna alteración destacable. La premedicación consistió en medetomidina y metadona, la inducción se realizó con propofol y ketamina, y el mantenimiento con isoflurano. El posicionamiento quirúrgico del paciente fue en decúbito lateral derecho, con la extremidad posterior izquierda en dorsal suspendida para su preparación. Luego se procedió a dibujar con un rotulador quirúrgico los márgenes tumorales y la silueta del colgajo. Por la amplia extensión de la lesión y por la conformación del paciente, se decidió realizar un colgajo de patrón axial genicular. Para la base del colgajo se marcó con un rotulador quirúrgico un punto 1 cm proximal a la rótula y otro punto 1,5 cm por debajo de la tuberosidad tibial. Desde estos dos puntos se extendieron dos líneas en la parte lateral del muslo paralelas al eje femoral hasta la base del trocánter mayor. Para los márgenes tumorales, se marcó una circunferencia rodeando al tumor, obteniendo de margen proximal 1,5 cm y de margen lateral, medial y distal 2 cm.

En primer lugar, se extirpó el tumor en bloque, con un plano profundo por debajo de la fascia muscular, y marcando los márgenes quirúrgicos para su posterior estudio histopatológico. El lecho tumoral se cubrió con una gasa húmeda y se procedió a elevar cuidadosamente el colgajo utilizando el plano entre la piel y el plano fascial areolar suelto bajo la dermis. El colgajo se giró hacia el defecto, la capa subcutánea se cerró con puntos simples continuos y la piel se cerró con puntos simples. No se colocaron puntos de fijación por debajo del colgajo ya que estos pueden lesionar la vascularización. En este caso se consideró necesario la utilización un drenaje activo tipo Jackson-Pratt a través de una incisión independiente. Por último, se procedió a realizar la linfadenectomía poplítea izquierda.

Durante la recuperación anestésica del paciente, se colocaron apósitos estériles sobre la herida quirúrgica y se vendó completamente la extremidad con un vendaje acolchado. El paciente recibió el alta en el mismo día de la cirugía y la recuperación tras las primeras 24 horas fue excelente necesitando solamente medicación analgésica. A las 72 horas de la intervención se retiraron el drenaje y el vendaje y durante el primer mes se realizaron revisiones quirúrgicas periódicas sin presentar alteraciones destacables en la cicatrización del colgajo.

El resultado de la biopsia fue diagnóstico de MCT cutáneo de grado intermedio (grado II por Patnaik) y bajo grado (por Kiupel). El índice mitótico fue de 3 mitosis/10HPF y todos los márgenes estaban libres de tumor siendo el margen más estrecho (profundo) de 0,2 cm; se describió una anisocariosis moderada. El crecimiento del tumor en microscopía fue descrito como expansivo y poco definido. Por otro lado, el diagnóstico del nódulo linfático fue de hiperplasia linfoide reactiva, pero observándose agregados de mastocitos subcapsulares por lo que se pidió un estudio adicional de histoquímica con Azul de Toluidina. Debido a la cercanía de la lesión al nódulo linfático, la sospecha de una posible metástasis incipiente no confirmada y un índice mitótico leve-moderado, se decidió solicitar otro estudio adicional de inmunohistoquímica para la valoración del factor de proliferación Ki67; con esto se podría predecir de una forma más precisa el comportamiento de este MCT de grado II y valorar posteriormente terapias adyuvantes si fuese necesario. El resultado de Ki67 fue de 46 células positivas en una valoración de 1000, siendo el punto de corte para considerar una expresión elevada de 93 células positivas/1000 células. En este escenario, pudimos deducir que el comportamiento biológico de este mastocitoma iba a ser más parecido a un MCT de bajo grado más que de alto grado.

Finalmente, la tinción de Azul de Toluidina reveló que los mastocitos presentes en el nódulo linfático se disponían de forma aislada y dispersa y sin formar agregados, por lo que se confirmó que no había presencia de metástasis (estadio HN0 según Weishaar et al.2014).

En este escenario positivo de una enfermedad neoplásica de bajo grado, controlada quirúrgicamente y sin necesidad de terapia adyuvante por el momento, se decidió continuar con los controles periódicos oncológicos pertinentes. Nala acudirá a su revisión a los 3 meses de la cirugía y se ha instaurado un protocolo de vigilancia por palpación y visualización de la cicatriz quirúrgica. Actualmente Nala se encuentra con excelente calidad de vida y cumpliendo sus funciones vitales con normalidad.

Fernando Burgos Sierra, GV, Máster en oncología clínica de pequeños animales, PhD student, e Ignacio A. Moreiras Piastrelini, LV, de AniCura Lepanto Referencia Veterinaria

Biblografía

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